Des interventions optogénétiques et pharmacologiques associent les neurones de l'hypocrétine à l'impulsivité chez la souris

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 74 (2023) Citer cet article

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Les neurones de l'hypothalamus latéral exprimant le neuropeptide hypocrétine, également connu sous le nom d'orexine, sont des modulateurs critiques connus de la stabilité de l'éveil. Cependant, leur rôle dans les différentes composantes du concept d’éveil, telles que l’attention et la prise de décision, est mal compris. Nous étudions ici la dynamique du circuit neuronal de l’hypocrétine lors d’une impulsivité d’action d’arrêt dans une tâche Go/NoGo chez la souris. Nous montrons que l'activité neuronale de l'hypocrétine est en corrélation avec l'anticipation de la récompense. Nous avons ensuite évalué le rôle causal de l'activité neuronale de l'hypocrétine en utilisant l'optogénétique dans une tâche Go/NoGo. Nous montrons que la stimulation des neurones à hypocrétine pendant la période de signal augmente considérablement le nombre de réponses prématurées. Ces effets sont imités par l'amphétamine, réduits par l'atomoxétine, un inhibiteur de l'absorption de la noradrénaline, et bloqués par un antagoniste sélectif du récepteur de l'hypocrétine 1. Nous concluons que les neurones à hypocrétine jouent un rôle clé dans l'intégration des stimuli saillants pendant l'éveil afin de produire des réponses appropriées et opportunes aux signaux gratifiants et aversifs.

Les hypocrétines (Hcrts), également appelées orexines, sont deux neuropeptides dérivés du même précurseur1,2. Les neurones qui produisent les peptides Hcrt sont limités à la zone hypothalamique latérale, mais leurs projections s'étendent largement dans tout le cerveau3. Des études antérieures ont montré que l'intégrité du système Hcrt est essentielle à la stabilité de l'éveil ; la perte de neurones Hcrt chez le chien, la souris et l'homme entraîne une narcolepsie avec cataplexie. On pense que cette stabilité s'exerce en intégrant plusieurs variables provenant des connexions hypothalamiques locales ainsi que des afférences de l'hippocampe, du septum et de l'amygdale4.

En plus du rôle démontré dans les transitions d'état d'éveil, de multiples éléments de preuve ont placé le système hypocrétine/orexine comme un relais important dans le traitement de la récompense cérébrale5,6. Nous et d’autres avons montré que l’antagonisme de Hcrt R réduit la motivation à rechercher une récompense7 et bloque la réintégration du stress dans la recherche de cocaïne8,9. Cet effet est probablement dû à une augmentation durable de l'excitabilité dopaminergique provoquée par la libération de Hcrt 10,11,12 via la signalisation HcrtR113,14.

L'impulsivité, souvent définie comme une action sans prévoyance ni considération des conséquences, est une caractéristique essentielle de nombreux troubles psychiatriques, notamment la toxicomanie et le trouble bipolaire15,16. Une caractéristique commune importante de l’excitation et de la dépendance réside dans l’intégration de signaux saillants pour prendre des décisions appropriées orientées vers un objectif. Nous avons précédemment montré que l'activité des neurones Hcrt était en corrélation avec l'exposition à des stimuli de valence positive et négative . Cependant, on ne sait pas si l'activité Hcrt suscitée par ces stimuli a un effet sur la prise de décision. Ici, nous avons étudié le rôle de l'activité Hcrt dans la prise de décision et l'impulsivité de l'action en modulant le système Hcrt en utilisant la pharmacologie et l'optogénétique au cours d'une tâche Go/NoGo établie.

Nous avons utilisé la photométrie par fibre pour surveiller l'activité des neurones Hcrt dans une tâche Go/NoGo. Nous avons entraîné des souris knockin Hcrt-IRES-cre18 à la tâche Go/NoGo avec une précision allant jusqu'à 70 %, perfusé un vecteur viral codant pour GCam6f et implanté une fibre optique dans l'hypothalamus latéral (Fig. 3 supplémentaire). Nous avons enregistré l'activité neuronale Hcrt tout au long de la tâche Go/NoGo et analysé hors ligne le changement de signal lors des transitions entre les phases de la tâche (Precue, Go et NoGo Cues, Reward, ITI). Comme le montrent les figures 1A et D, les réponses calciques avaient tendance à augmenter lors de la transition entre les périodes de signal préliminaire et de signal, en particulier chez les animaux qui répondaient correctement au signal Go (Interaction Temps x Transition F (1,4) = 2,69, p = 0,10). ). Les traces Correct Go étaient significativement différentes de Precue (Fig. 1D ; p = 0,03). Ce signal contraste avec les faibles niveaux d'activité observés pendant la période NoGo Cue (Fig. 1B). Les animaux qui avaient des réponses incorrectes présentaient des différences modérées mais significatives dans les signaux calciques lors de l'exposition à un signal, ce qui correspond à une réponse à des stimuli saillants . Les signaux calciques ont progressivement augmenté au cours de la période Go Cue et ont atteint des niveaux maximaux coïncidant avec la délivrance d'une récompense (Fig. 1B) (Temps F (1,4) = 9,27, p = 0,04). En revanche, le profil d’activité calcique des neurones Hcrt est resté faible pendant le signal NoGo, mais a également montré un pic immédiatement après le nez. La transition de la récompense à la fin de l'essai dans la période entre les essais a également montré un pic d'activité (Fig. 1C, F) (Temps F (1,4) = 7,88, p = 0,048), mais les deux sont corrects. Les groupes Go et NoGo ont montré des réponses similaires (Temps x Transition F(1,4) = 0,007, p = 0,94). Aucun signal fluorescent n'a été détecté chez les souris de type sauvage (Hcrt-IRES-cre-) (Fig. 1 supplémentaire).